간은 재생 능력으로 유명하다. 덩어리의 3분의 2가 외과적으로 제거된 후에도 완전히 다시 자랄 수 있다. 그러나 약물, 알코올 남용 또는 비만으로 인한 손상은 결국 간 기능 부전을 유발할 수 있다. 현재 말기 간질환의 유일한 효과적인 치료법은 이식이다.

그러나 이식할 수 있는 장기가 부족하다. 미국에서 간이식을 받기 위해 환자는 30일에서 5년 이상을 기다려야 할 수 있다.

하지만 간이식 대신 간이 스스로 재생되도록 돕는 약물이 있다면 어떨까?

나는 피츠버그 간 연구 센터의 창립 이사이며 간 재생과 암을 연구하는 연구실을 운영하고 있다. 최근 발표된 연구에서 우리 팀과 나는 새로운 약물로 특정 단백질을 활성화하면 심각한 간 손상 또는 쥐의 부분적 외과적 제거 후 재생 및 복구를 가속화하는 데 도움이 될 수 있음을 발견했다.

간 재생의 핵심 선수

간은 신체에서 지방을 운반하는 단백질 생성, 저장을 위해 과도한 포도당을 글리코겐으로 변환, 암모니아와 같은 독소 분해 등 신체에서 500가지 이상의 주요 기능을 수행한다.

간 세포 또는 간세포는 구역화(zonation)라고도 하는 분할 정복 전략을 통해 이러한 많은 작업을 수행한다. 이것은 간을 서로 다른 3개의 영역으로 분리하고, 세포는 각 영역에서 활성화된 특정 유전자를 켜서 특수 기능을 수행하도록 지시한다. 그러나 정확히 무엇이 이들 유전자의 발현을 조절하는지에 대해서는 잘 알려져 있지 않다.

지난 20년 동안 우리 팀과 다른 연구실에서는 간 기능과 재생을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 Wnts라고 하는 19개의 단백질 그룹을 확인했다. 연구자들은 Wnt 단백질이 손상된 간 세포의 복구 과정을 활성화하는 데 도움이 된다는 것을 알고 있지만, 실제로 구역화(zonation)와 재생을 제어하는 간세포의 정확한 위치와 간에서의 정확한 위치는 미스터리였다.

이 단백질들과 그것들이 어디에서 왔는지 확인하기 위해 우리 팀과 나는 분자 지도 제작법이라는 새로운 기술을 사용하여 100개의 간 기능 유전자가 얼마나 강력하고 어디에서 활성화되는지 확인했다. 우리는 19개의 Wnt 유전자 중 2개, Wnt2 및 Wnt9b만이 간에 기능적으로 존재한다는 것을 발견했다. 우리는 또한 Wnt2와 Wnt9b가 여러 대사 기능에서 역할을 하는 영역인 간의 3구역에 있는 혈관을 둘러싸고 있는 내피 세포에 위치한다는 것을 발견했다.

놀랍게도, 이 두 개의 Wnt 유전자를 제거하면 모든 간 세포가 일반적으로 영역 1로 제한되는 유전자만 발현하여 간의 전체 기능을 크게 제한한다. 이 발견은 간 세포가 기능을 수정할 수 있는 유전자 활성화를 지속적으로 밀고 당기는 과정을 경험하고 Wnt가 이 과정의 마스터 레귤레이터임을 시사한다.

내피 세포에서 두 개의 Wnt 유전자를 제거하면 간을 부분적으로 제거한 후 간 세포 분열과 재생이 완전히 중단되었다.

타이레놀 과다복용 후 간 재생

그런 다음 우리는 새로운 약물이 간 구역화 및 재생을 회복하는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 테스트하기로 결정했다. FL6.13이라는 항체인 이 약물은 간 재생 활성화를 포함하여 Wnt 단백질과 유사한 기능을 공유한다.

이틀 동안 우리는 간 내피 세포에 Wnt2와 Wnt9b가 없도록 유전적으로 조작된 쥐에게 이 약을 투여했다. 우리는 약물이 간 세포 분열과 기능을 거의 완전히 회복할 수 있음을 발견했다.

마지막으로 우리는 이 약이 타이레놀 과다복용 후 간을 복구하는 데 얼마나 잘 작용했는지 테스트하고 싶었다. 타이레놀(Tylenol) 또는 아세트아미노펜(acetaminophen)은 일반적으로 열과 통증을 치료하는 데 사용되는 일반의약품이다. 그러나 타이레놀의 과다 복용은 심각한 간 손상을 일으킬 수 있다. 즉각적인 의료 조치가 없으면 간부전 및 사망으로 이어질 수 있다. 타이레놀 중독은 미국에서 간이식을 요하는 중증 간 손상의 가장 흔한 원인 중 하나이지만, 현재 이를 치료할 수 있는 약물은 하나뿐이며 과량 복용 직후 복용해야 간 손상을 예방할 수 있다.

우리는 독성 용량의 타이레놀로 인해 간 손상이 있는 쥐를 대상으로 신약을 테스트했다. 우리는 1회 용량이 혈액에서 간 손상 바이오마커(손상 시 간이 방출하는 단백질)를 감소시키고 간 조직 사망을 감소시킬 수 있음을 발견했다. 이러한 발견은 간 세포 복구 및 조직 재생이 일어나고 있음을 나타낸다.

이식의 필요성 감소

간 이식 부족을 해결하는 한 가지 방법은 간 질환 치료를 개선하는 것이다. 현재의 약물은 간 염증을 일으키는 바이러스 감염인 C형 간염을 효과적으로 치료할 수 있지만 다른 간 질환은 이와 같은 진전을 보지 못했다. 비알코올성 지방간 질환 및 알코올성 간 질환과 같은 질병에 사용할 수 있는 효과적인 치료법이 거의 없기 때문에 많은 환자가 악화되어 결국 간 이식을 받아야 한다.

우리 팀과 나는 간이 스스로 복구하는 능력을 개선하면 이식의 필요성을 피할 수 있다고 믿는다. 간 재생을 촉진하는 약물에 대한 추가 연구는 전 세계적으로 간 질환의 부담을 줄이는 데 도움이 될 수 있다.